«Зефирин держал епископство в Римской Церкви семнадцать лет» (S.Hieronymus. Interpretatio chronicae Eusebii Pamphili. Severus, 9). Как сообщает Liber Pontificalis, папа был уроженцем Рима. Его понтификат был отмечен появлением новых еретических учений. Ко второй половине II века уже много еретиков порвало с Церковью: гностики, марциониты, монтанисты; но новые еретические течения, наоборот, хотели оставаться в Церкви, навязывая ей свои воззрения. Одни из них отрицали божественность Иисуса Христа и видели в нем только человека, усыновленного Богом (адопционисты), другие отрицали различие Ипостасей Пресвятой Троицы (монархиане). Именно при папе Зефирине адопционисты начали свою проповедь в Риме, положив тем самым начало тринитарным спорам.
Эпизод о принятии в Церковь одного из раскаявшихся еретиков в Риме при папе Зефирине, на основании источника, бывшего у него в распоряжении, приводит Евсевий: «Был некий исповедник Наталий, не из давних, а наш. современник. Его как-то обманули Асклепиодот и меняла Феодот (другой, не ери-сиарх). Оба они были учениками Феодота сапожника, которого первым за его умствования, вернее безумства, отлучил от Церкви тамошний епископ Виктор. Они убедили Наталия называться епископом еретиков за плату — 150 динариев в месяц; и в то время, когда он был с еретиками, Господь часто вра зумлял его видениями, ибо милосердный Бог и Господь наш Иисус Христос не желал, чтобы свидетельствующий о Его страданиях погиб отлученным. Тот, однако, не обращал внимания на эти видения, поймавшисъ на приманку главенства и корысти, погубившей столько людей; в конце концов он был избит святыми ангелами, всю ночь его бичевавшими; встав поутру весь в ранах, он надел рубище, посыпал голову пеплом и кинулся, обливаясь слезами, в ноги епископу Зефирину; простирался ниц не только перед клиром, но и перед мирянами и тронул слезами милосердную Церковь милостивого Христа; но хотя он просил, молил и показывал рубцы от полученных ран, обратно в Церковь приняли его с трудом» (Церковная история. V, 28, 8-12).
Во время понтификата св. Зефирина, в 201 г., император Септимий Север, до того благожелательно относившийся к христианству, издал декрет, вызвавший кратковременную, но жестокую волну репрессий. При Зефирине Рим посетил прославленный христианский философ Ориген, стремившийся по его словам «...увидеть самую древнюю Церковь — Римскую» (Евсевий Памфил. Церковная история. VI, 14, 10).
Память св. папы по римскому календарю отмечается 26 августа.